Vuosi 2021 oli Oulun Musiikkijuhlille uusien alkujen aikaa. Kevään 2021 festivaali oli pitkään taiteellisena johtajana toimineelle Jaakko Kuusistolle viimeinen tässä roolissa, ja festivaalin jälkeen hänen seuraajinaan aloittavat musiikkijuhlilla useaan otteeseen artisteina vierailleet viulisti Elina Vähälä ja saksofonisti Jukka Perko. Toimitusjohtajana pitkään toimineen Maija Kuusiston seuraajana puolestaan aloitti jazz-laulajana tunnettu Elena Mîndru-Turunen.
Koronapandemian yhä kurittaessa niin kulttuurialaa kuin maailmaa ylipäätään, osa kevään 2021 festivaalin suunnitellusta ohjelmasta jouduttiin perumaan. Useita konsertteja kuitenkin järjestettiin, mutta ne toteutettiin perinteisten live-konserttien sijaan striimattujen verkkokonserttien muodossa. Taiteellisten johtajien vastuunvaihtoa juhlistettiin upeassa Jäähyväiset -konsertissa, jossa tulevat taiteelliset johtajat esiintyivät Jaakko Kuusiston johtaman Oulu Sinfonian solisteina.
Festivaalin muissa konserteissa irlantilaispianisti Barry Douglas esiintyi sekä yhdessä Oulu Sinfonian kanssa että kamarimusiikkikonserttien tähtenä, ja argentiinalaisen tangon mestarin Astor Piazzollan syntymän 100-vuotisjuhlaa juhlistettiin Tango Nuevo -konsertissa, jossa Maria Ylipää, Jaakko Kuusisto, Niko Kumpuvaara, Marzi Nyman ja Ville Herrala taituroivat yhdessä OAMK:n tanssinopettajaopiskelijoiden kanssa. Oulu All Star Big Bandin solistiksi puolestaan saapui hurmaava ranskalainen laulajatar Camille Bertault.